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      結腸癌的發生和治療,都不要忽略腸道菌群

      發布日期:2019-11-21
          微生物群落是指生活在身體特定部位的所有微生物,包括細菌、真菌和病毒等。腸道是人體微生物群落密度最高的地方。腸道菌群對宿主的健康也具有重要意義。腸道菌群參與營養物質的降解、外源性物質的清除、腸道上皮細胞的生長和分化、腸道蠕動、抵御病原體的定植,也影響免疫系統的發育和成熟。腸道是人體最大的免疫器官,人體70%的免疫功能來自腸道,確保對外來抗原的耐受性,比如食物和微生物。

          腸道微生物幾乎影響我們身體的每一個系統,在我們身體的大部分功能中都發揮著不可或缺的作用。因此,腸道菌群失衡也就成為了許多疾病背后的驅動因素,包括結腸癌的發生。在癌癥發生過程中,炎癥、免疫反應和毒性代謝物起著重要作用。特定種類的細菌可能影響結腸癌的風險和已經存在的腫瘤的生長。

          腸道菌群與結腸癌

          結直腸癌是全球發病和死亡的主要原因之一。我國的結直腸癌的發病率和死亡率均呈上升趨勢。根據2015年中國癌癥統計數據顯示,我國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位。

          現代治療手段對結直腸癌的治療效果仍不理想,死亡率居高不下。我們迫切需要識別結直腸癌的危險因素和生物標志物,提高對這種癌癥的治療效果。在過去的10多年里,研究發現了許多關于腸道菌群在結直腸癌發展中作用的重要信息。特定微生物的存在與癌癥發生之間的因果關系已經得到證實?,F在人們認為,大約20%的人類癌癥受到微生物的影響。與惡性腫瘤風險相關的微生物在很大一部分人群中都有定植,但是只有一小部分人會患上癌癥。因此,宿主基因、飲食結構和炎癥狀態也是影響微生物與結直腸癌發生之間的關系的關鍵因素。健康的腸道菌群是維持宿主對病原體防御的必要條件。腸道菌群紊亂可能通過調節免疫功能和產生毒性代謝物而導致結直腸癌的發生。

          結直腸腫瘤發生與重要的遺傳基因突變有關,比如抑癌基因和致癌基因的突變,導致正常腸上皮向惡性腫瘤轉化。結直腸癌的發生通常是由APC抑癌基因突變引起的。APC蛋白是Wnt/β-catenin信號通路的負調控因子,在維持腸上皮內環境穩態中發揮重要作用。APC基因失活可以刺激該通路,導致β-catenin獲得向細胞核轉移的能力,并刺激增殖導致息肉形成。參與Wnt/β-catenin信號通路失調的微生物有助于癌癥的發生。

          結直腸癌的發病是一個非常復雜的、多因素的過程,在此過程中發生了各種遺傳和表觀遺傳的變化。炎癥性腸病的5年累積惡性腫瘤風險為33-54%;炎癥性腸病患者發生結直腸癌的風險增加了四倍。炎癥性腸病可以加速腸道菌群數量和質量的變化。腸道菌群失調進而導致腸上皮屏障功能的喪失,加重了炎癥性腸病的嚴重程度,最終可能導致結直腸癌的發生。

          人體腸道菌群是一個復雜的生態系統,腸道菌群組成在腸道的各個部分之間是不同的,它是維持機體內環境平衡的一個重要因素。健康人的腸道微生物主要由兩大細菌門組成:厚壁菌門和擬桿菌門,約占微生物總數的90%。腸道微生物既能與宿主協同工作,維持機體健康,也可能促進疾病的發生和發展。

          腸道菌群至少由上千種細菌組成,這些細菌是消化食物、控制腸道上皮細胞內穩態、腸道發育以及人類健康所必需的。腸道黏膜上的共生微生物可以增加腸道穩定性,抑制病原菌在腸道的定植。腸道菌群平衡的破壞會導致腸道屏障損傷和先天免疫功能受損,這為病原微生物的繁殖創造了條件,引發慢性炎癥和感染。有研究表明,炎癥性腸病的易感性與特定種類的細菌有關。調節腸道菌群會影響T細胞誘導的結腸炎。炎癥誘導的嚙齒類結直腸癌研究中,通過調節腸道菌群可以抑制腫瘤的生長。微生物可以通過調節干細胞和產生影響糖酵解或免疫反應的代謝物,引起炎癥,促進細胞增殖,影響宿主細胞的微環境。通過對糞便樣本進行測序發現,結直腸癌患者腸道中一些特定的細菌物種數量增加,比如具核梭桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌、消化鏈球菌和微小小單孢菌,而其它一些細菌物種缺失,比如梭菌、棲糞桿菌、布勞特氏菌和雙歧桿菌。

          微生物物種及其在結直腸癌中的不同作用

          腸道菌群通過產生有毒代謝物或誘導炎癥在結直腸癌的發生中發揮著重要作用,但這一作用通常被低估。有些細菌對結直腸癌有致癌作用,而有的細菌物種則具有保護作用。

          具核梭桿菌——一種革蘭氏陰性厭氧細菌,通過形成炎癥微環境促進腫瘤的生長,在結直腸癌細胞中觸發幾個重要的信號通路。在結腸腺瘤和結直腸癌中均觀察到具核梭桿菌的水平升高。具核梭桿菌通過NF-κB炎癥信號通路和募集腫瘤浸潤的髓樣細胞促進腫瘤的進展而誘發腫瘤的發生。具核梭桿菌上的Fap2蛋白可以與自然殺傷細胞上的抑制性受體TIGIT結合,抑制其細胞毒性。此外,具核梭桿菌通過黏附到內皮細胞刺激β-catenin信號通路,導致促炎癥和致癌信號的激活。具核梭桿菌也可以通過Wnt信號通路或通過解除CD3+ T淋巴細胞的調節促進腫瘤的生長,而且結腸組織中具核梭桿菌的存在與生存期更短有關。具核梭桿菌的存在也與結直腸癌的侵襲能力(比如淋巴結轉移)高度相關。

          大腸桿菌——一種革蘭氏陰性的兼性厭氧細菌,是正常腸道菌群的一員。大量研究證實致病性大腸桿菌菌株能誘導慢性炎癥和毒素的產生,可能參與結直腸癌的發生。大腸桿菌的致病性菌株可以合成各種各樣的毒素,包括細胞周期調節素、細胞毒性壞死因子和大腸桿菌毒素等,其中細胞周期調節素具有基因毒性和細胞周期抑制作用,大腸桿菌毒素可以通過誘導DNA雙鏈的斷裂和染色體不穩定的發生共同促進結直腸癌的發生。

          脆弱擬桿菌——一種革蘭氏陰性厭氧細菌,屬于腸道共生菌,有非產腸毒素脆弱擬桿菌和產腸毒素脆弱擬桿菌兩種亞型。非產腸毒素脆弱擬桿菌對人體有益,而產腸毒素脆弱擬桿菌是一種典型的導致結直腸癌發生的微生物。產腸毒素脆弱擬桿菌具有較高的促炎潛能,它導致Th17和調節T淋巴細胞增加,通過誘導骨髓細胞向骨髓源性抑制細胞的分化來促進早期腫瘤的生長。產腸毒素脆弱擬桿菌會分泌一種脆弱擬桿菌毒素,脆弱擬桿菌是一種鋅依賴性金屬蛋白酶,參與結腸上皮細胞的多種信號通路,從而誘導炎癥介質的產生,促進結直腸癌的發生發展。

          雙歧桿菌——一類常見的對宿主有益的革蘭氏陽性細菌。這些細菌對炎癥性腸病或結直腸癌患者具有預防和治療作用。結直腸癌患者中往往表現出雙歧桿菌水平的降低。

          乳酸桿菌——一類革蘭氏陽性的兼性厭氧細菌,已被廣泛應用于臨床實踐。一些特定的乳酸桿菌菌株通過調節產生細胞因子的樹突狀細胞發揮抗炎活性。預防性的使用某些特定的乳酸桿菌菌株可以通過誘導細胞凋亡和抑制炎癥反應來降低結腸腫瘤病變的發生率。某些乳酸桿菌還可以增加腸道上皮屏障的功能。

          塑造腸道菌群

          嬰兒出生的頭幾個月,母體微生物是建立兒童菌群所必需的。新生兒第一次接觸微生物是在分娩期間。順產出生的新生兒腸道菌群中乳酸桿菌的含量較高,而剖腹產出生的新生兒腸道菌群中含有較多的葡萄球菌和丙酸桿菌。喂養方式也對嬰兒腸道菌群具有重要影響。到兩歲時,腸道菌群會接近成人水平。在以后的生活中,有很多因素會參與塑造個體的腸道菌群。

          腸道菌群組成對腸道微環境的各種特定變化非常敏感,比如:pH值、氧氣的存在、黏膜完整性和營養物質的可獲得性等等。腸道菌群組成的改變可能導致潛在的有害微生物的生長,這些微生物可能導致炎癥性疾病和結直腸癌的發生。

          飲食在塑造腸道菌群的組成方面起著重要的作用。研究表明,無論成年后飲食的變化如何,生命最初幾年的高脂飲食與擬桿菌門細菌物種的數量減少有關。經常飲酒也會引起腸道菌群的變化,從而增加結腸癌的風險。長期飲酒者的腸道中厭氧的擬桿菌門細菌數量減少,而鏈球菌屬的厭氧菌群增加。

          腸道菌群特征依賴于長期的飲食模式。高動物蛋白和高飽和脂肪飲食的人群腸道菌群中擬桿菌屬的細菌水平較高,而富含碳水化合物的飲食人群的腸道中普氏菌屬的細菌較多。腸道菌群的組成通常在改變飲食后24小時內發生變化。

          在結直腸癌動物模型中發現,其中一些細菌在結直腸癌的發展過程中扮演“司機”的角色,而另一些細菌扮演“乘客”的角色。一些致癌細菌可以導致慢性炎癥或產生毒性代謝物,從而引發結直腸癌的發生。與健康人相比,志賀氏菌、檸檬酸桿菌和沙門氏菌在結直腸癌早期的比例更大并隨著腫瘤的進程而消失。相反,“乘客”細菌,比如梭桿菌屬細菌和鏈球菌科的成員,在結直腸癌發生時并不存在,在疾病后期才發現。一些致病性的“司機”細菌能夠迅速在健康的腸道上皮細胞中定植,驅動腫瘤的發生,但是隨后在腫瘤微環境中會逐漸被機會性的“乘客”細菌所取代。

          腸道菌群失調和免疫系統功能障礙

          腸道上皮細胞在維持腸內平衡中起著關鍵作用。腸道上皮屏障損傷后進入病變部位的第一批細胞是先天性免疫細胞。初始炎癥反應的特征是NF-κB、MAPK/ERK和STAT3信號通路的激活。NF-κB信號通路負責調節炎癥和凋亡;而MAPK/ERK信號通路誘導細胞增殖。腸道黏膜慢性炎癥可以誘發基因突變,促進血管生成,刺激細胞增殖和抑制細胞凋亡。

          雖然免疫功能失調在結直腸癌發生發展中的作用十分復雜,但是在結直腸癌的發生部位有炎癥性細胞數量的增加,可能導致細胞因子和趨化因子的過度表達,從而誘導結直腸癌的發生。在過去的十年中,許多具有里程碑意義的研究表明,免疫系統的紊亂與腸道菌群失調和結直腸癌的發生有關。

          免疫系統的基礎部分是模式識別受體,它具有通過分子結構識別微生物的能力。這些受體包括Toll樣受體,這是一類在抗原呈遞細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上表達的蛋白質。在腸道屏障被微生物破壞的情況下,抗原呈遞細胞通過Toll樣受體識別這些微生物,導致某些細胞因子的分泌,激活免疫反應。

          Toll樣受體2和Toll樣受體4通過誘導腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移以及免疫特異性喪失和對化療產生耐藥性,在結直腸癌的發生和進程中發揮重要作用。Toll樣受體4過表達可以促進NF-κB信號通路,進而誘導結直腸癌的生物標志物環氧化酶2的表達。

          先天免疫系統是病原微生物進入身體后宿主抵御病原微生物的第一道防線,但并不是唯一的。當微生物穿過腸道黏膜屏障后,適應性免疫反應的激活在預防癌癥發生中也發揮重要作用。淋巴細胞在控制微生物引起的結直腸癌中的作用已被證實。產腸毒素脆弱擬桿菌可以通過Th17免疫反應誘導小鼠腫瘤發生。脆弱擬桿菌毒素降低了IL-2對T淋巴細胞的可用性,使Th17淋巴細胞極化,從而促進結腸腫瘤的發生。革蘭氏陰性的檸檬酸桿菌在盲腸和結腸表面定植,可以通過Th1/Th17免疫反應誘導炎癥。相反,梭菌在維持黏膜內環境平衡和預防炎癥性腸病方面起著關鍵作用。

          腸道菌群不僅影響免疫系統的穩態,還會改變腸道黏膜固有層T細胞的數量。IL-10是一種由適應性免疫細胞廣泛表達的抗炎細胞因子,IL-10的缺乏與炎癥誘導的結直腸癌的發生有關。

          腸道菌群代謝在結直腸癌中的作用
       
          腸道菌群通過腸道微環境中的基因毒性應激或分泌代謝物,促進致癌的遺傳和表觀遺傳變化。腸道微生物、代謝和宿主之間的相互作用極為重要。

          研究已經證明,糖酵解的增強會影響耐藥性。糖酵解參與DNA損傷修復和癌細胞能量代謝的重編程,參與有毒化療藥物的清除。糖酵解的增加也會導致其代謝物轉向許多其它參與細胞增殖的重要生物合成途徑。葡萄糖耐受不良可以影響癌癥的發展并促進耐藥性。膳食纖維通過增加有益細菌的數量,可以改善葡萄糖代謝,預防細菌引起的葡萄糖耐受不良。

          一些微生物代謝產物參與了結直腸癌的形成。膳食纖維的保護作用主要來自其發酵產物短鏈脂肪酸,比如乙酸、丙酸和丁酸。它們可以由多種微生物發酵產生,比如擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌、乳酸桿菌、普氏菌和丙酸桿菌等等。短鏈脂肪酸通過改變基因表達和基因轉錄參與結直腸癌的調節。比如丁酸可能對癌細胞的凋亡、增殖和侵襲具有調節作用,丁酸可以結合到適當的受體抑制腸道炎癥和癌變。通過受體傳遞信號,丁酸促進巨噬細胞和樹突狀細胞的抗炎活性,啟動調節T細胞的分化和抗炎細胞因子IL-10的產生。丁酸還可以增強結腸的保護屏障,減少氧化應激。

          膽汁酸的代謝在結直腸癌的發生中發揮重要作用。次級膽汁酸——去氧膽酸和石膽酸是由結腸中的厭氧微生物產生的,這主要是由梭菌產生的酶所催化的。去氧膽酸通過調節細胞內信號和基因表達而參與結直腸癌的發生發展。去氧膽酸和石膽酸通過激活表皮生長因子受體途徑、誘導DNA損傷、引起氧化或硝化應激、凋亡、影響腸上皮細胞C蛋白激酶途徑以及調節腸道通透性和基因轉錄來調節結腸腫瘤的發生。

          熊去氧膽酸是另一種膽汁酸,盡管其化學結構與去氧膽酸相似,但是可以通過抑制環氧化酶2的表達和阻止去氧膽酸激活的表皮生長因子受體途徑,在結直腸腫瘤發生中起保護作用。氧化三甲胺也是參與結直腸癌發生發展的腸道微生物代謝物。日常飲食中的磷脂酰膽堿和左旋肉堿進入腸道后會在腸道菌群的作用下代謝為三甲胺,三甲胺可在腸道吸收入血,然后在肝臟黃素單加氧酶作用下氧化為氧化三甲胺。

          腸道微生物對結直腸癌化療和免疫治療效果的影響

          腸道菌群通過調節自噬和代謝影響宿主對結直腸癌治療的藥物代謝動力學、抗腫瘤活性和細胞毒性。小鼠研究表明,口服雙歧桿菌可能影響化療藥物的效果和副作用?;熎陂g發生的腹瀉可能是由腸道細菌酶——β-葡萄糖醛酸酶引起的,該酶在腸道內可以重新激活化療藥物伊立替康的非活性代謝物。 伊立替康本身沒有活性,它在體內會被轉化為活性的代謝產物SN-38,SN-38可在肝臟中轉化為SN-38-G而解毒。然而腸道細菌產生的β-葡萄糖醛酸酶代謝成SN-38而誘導細胞毒性。雙歧桿菌可以降低β-葡萄糖醛酸酶活性,從而降低化療的副作用。在鉑類化療藥治療中,腸道細菌可以刺激浸潤到腫瘤內的造血細胞釋放活性氧??股貢档陀苫熣T導、負責活性氧產生的酶的表達。結腸癌小鼠使用抗生素處理時,髓樣細胞的產生減少,奧利沙鉑的抗腫瘤效果降低。

          免疫治療無效最重要的原因是免疫反應的負調控,主要是由炎癥性細胞的募集和激活導致的,包括調節T細胞、骨髓源性抑制細胞和M2巨噬細胞。其它一些分子也參與了腫瘤免疫的負調控,包括免疫檢查點蛋白(CTLA4、PD1、PDL1)和免疫抑制性細胞因子(TGFβ、IL-10、IL-17、IL-6)。腸道菌群對抗癌免疫治療反應具有重要的調節作用。

          抗IL-10免疫治療和CpG寡核苷酸可以抑制實現小鼠結腸癌的生長??股貢p少TNF-α的釋放,降低抗IL-10和CpG寡核苷酸治療的有效性。研究發現,對治療有反應的結直腸癌小鼠的結腸中沙氏別樣桿菌(Alistipes shahii)數量顯著增加,且與腫瘤微環境中TNF-α的局部釋放相關。沙氏別樣桿菌可以影響骨髓細胞免疫反應,提高免疫治療的效果。腸道菌群也可以影響基于免疫檢查點的免疫治療的有效性。易普利姆瑪是一種能夠有效阻滯CTLA-4的單克隆抗體,但是依賴于腸道菌群來增強T淋巴細胞的反應。易普利姆瑪可以降低擁有正常菌群的小鼠結直腸癌的生長,但是對無菌小鼠或廣譜抗生素處理的小鼠沒有效果,其抗癌效果至少部分依賴于非產腸毒素脆弱擬桿菌??笴TLA-4抗體與擬桿菌結合可以促進具有抗癌特性的樹突狀細胞和T淋巴細胞的免疫反應。擬桿菌的增加可以抵抗CTLA-4阻滯誘導的結腸炎的發生。含有免疫原性的擬桿菌的糞菌移植可以恢復那些對CTLA-4抑制劑免疫治療無效的動物的治療有效性。腸道菌群中存在的梭菌可以促進有益T淋巴細胞的增殖,進而抑制免疫抑制性細胞的水平。雙歧桿菌聯合抗PDL-1抗體可以激活樹突狀細胞,導致CD8+ T細胞在腫瘤微環境中的積累增多,從而降低腫瘤生長。嗜黏蛋白阿克曼氏菌對抗PD1治療敏感的上皮性腫瘤患者具有有益作用。糞菌移植聯合嗜黏蛋白阿克曼氏菌治療可以通過召集腫瘤中的T淋巴細胞恢復抗PD-1免疫治療的有效性。更多的研究也表明,許多其它細菌種類也參與改善免疫檢查點治療的臨床反應。

          結論

          腸道菌群通過改變腸道微環境的穩態和免疫應答而調節結直腸癌的發生和發展。腸道菌群失調在結直腸癌發生發展中發揮關鍵作用。在腫瘤發生過程中,炎癥、免疫反應和毒性代謝物起著重要作用。特定種類的細菌可能影響結直腸癌的風險和已經存在的腫瘤的生長。某些病原微生物可以引起腸道炎癥并產生具有遺傳毒性的致癌物質,腸道細菌是抵御這些病原微生物入侵的一道重要防線。一些特定的微生物還可以調節宿主對化療和免疫治療的敏感性,并影響結直腸癌患者的預后。評估結直腸癌發生發展過程中腸道菌群的變化有助于結直腸癌的早期診斷或者可能影響結直腸癌患者的治療策略。腸道菌群為開發治療或預防結直腸癌的新策略提供了機會。特定的腸道微生物與化療或免疫治療藥物的結合,在治療結直腸癌和減少藥物不良反應方面具有高度的協同作用。通過改變飲食、避免使用廣譜抗生素、使用益生菌和益生元來調節腸道菌群可能為預防結直腸癌、降低癌癥惡化風險和提高癌癥治療的有效性帶來新的希望。


      來源:菌情觀察室 作者:菌情觀察室 

       
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